国民党在美国的大力支持下，加紧部署全面内战。美国用飞机和军舰将54万国民党军运送到内战前线，并派海军陆战队帮助接收沪、平、津等地。在初步控制关内各大中城市之后，国民党把进攻重点指向东北，攻占山海关、锦州等地，进占沈阳，进攻四平，到1946年5月占领长春、吉林，控制了松花江以南的大部分地区。党领导新组建的东北民主联军奋起自卫，挫败了国民党集团独占东北的狂妄计划，迫使国民党签订暂时休战协议。

　　1946年5月初，国民党政府宣布还都南京，国共谈判的中心也从重庆移到南京。周恩来率中共代表团力争实现和平、挽救和平，但蒋介石发动内战的决心已定，谈判无法取得进展。面对日益严重的危机，国民党统治区各阶层人民也积极行动，试图制止内战。6月23日，上海人民团体联合会组织请愿团赴南京向国民党当局呼吁和平，但请愿团成员在南京下关车站遭到国民党暴徒的围攻毒打，马叙伦等多人受伤。

　　随着国民党破坏政协协议和停战协定行动的不断升级，全面内战日益迫近。中共中央要求全党把主要注意力放在准备对付全面内战方面。为了给自卫战争奠定牢固的群众基础，中共中央于5月4日发出改变解放区土地政策的指示，将抗战以来的“减租减息”政策改为“耕者有其田”政策，支持广大农民获得土地的正当要求，进一步发动农民群众为巩固解放区而斗争。

　　党在被迫准备自卫战争时，仍努力避免全面内战，争取和平前途。6月中旬，中共代表团致函国民党，提议宣布东北长期停战，但为国民党所拒绝。党中央认真分析局势发展后指出:蒋介石准备大打，我军必须战胜蒋军的进攻，才能争取和平前途。

　　国民党在完成内战准备后，悍然向解放区发动全面进攻，扬言要在三五个月内消灭共产党领导的人民军队。6月26日，国民党军队22万人进攻中原解放区，全面内战爆发。中原军区主力2万多人由司令员李先念等率领，分路突围。其后，国民党军在晋南、苏北、鲁西南、胶东、冀东、绥东、察南、热河、辽南等地，向解放区展开大规模进攻，气焰嚣张，不可一世。这时，国民党军总兵力为430万人，拥有美国援助的大量新式武器，在军队数量、装备和战争资源等方面，明显地占有优势。

　　战争形势十分严峻。敢不敢以革命战争来迎击反革命战争?能不能在战争中打败国民党反动派?这是党必须回答的两个带根本性的问题。

　　党在对国内外形势、战争性质进行清醒估计和科学分析之后指出:蒋介石的进攻不但必须打败，而且能够打败。如果不打败蒋介石，中国将变成黑暗世界，民族的前途将会被断送；我们能够打败蒋介石，是因为党领导的战争是爱国的正义的战争，必将获得全国人民的支持。毛泽东提出:“一切反动派都是纸老虎”，中国人民的小米加步枪能够战胜蒋介石的飞机加坦克。党中央和毛泽东所阐明的必须从战略上藐视敌人、敢于同敌人斗争、敢于夺取胜利的思想，增强了全党、全军和全国人民的信心。

　　党制定了粉碎国民党强大军事进攻的各项方针政策。在政治上，放手发动群众，团结一切可能团结的力量，建立最广泛的人民民主统一战线。在军事上，坚持集中优势兵力，各个歼灭敌人的作战原则。在农村、城市工作等方面，也采取了一系列正确政策。

　　面对国民党军队气势汹汹的全面进攻，党领导解放区军民沉着应战。华中野战军主力在苏中地区七战七捷，歼敌5万余人。淮北、晋冀鲁豫、晋察冀、东北等战场捷报频传。山东莱芜战役歼敌5.6万人。人民军队在全面内战爆发后的头八个月内歼敌71万余人，挫败了国民党的全面进攻，使其“速战速决”的反革命计划破产。

　　1946年10月，国民党在其军队侵占晋察冀解放区首府张家口后，公然撕毁关于国民大会应由改组后的各党派联合政府召集的政协协议，并于11月中旬强行在南京召开由其一手包办的“国民大会”。共产党和民盟拒绝出席。随后，周恩来结束国共谈判返回延安。1947年1月，美国宣布退出国共关系调停。3月，国民党强迫中共驻南京、上海、重庆的代表全部撤退。通过谈判争取和平的大门完全被国民党封死，国共关系彻底破裂。

　　从1947年3月起，国民党军对解放区的全面进攻受挫后，改为重点进攻山东、陕北两个解放区，而在其他战场转取守势。人民军队继续执行积极防御的作战方针，以歼灭国民党军有生力量为主要作战目标。

　　在山东，华东野战军在陈毅、粟裕指挥下，面对国民党军45万人的进攻，诱敌深入，抓住战机，于5月中旬在孟良崮战役中全歼敌精锐主力整编第七十四师3.2万余人，挫败了国民党军对山东解放区的重点进攻。

　　在西北，国民党军出动25万兵力进犯陕甘宁边区。彭德怀指挥西北野战部队两万余人节节抗击。西北野战部队在延安以南激战六天，掩护中共中央机关于3月19日安全撤离延安。尔后，西北野战部队利用群众基础好、地形险要、回旋余地大等有利条件，采用“蘑菇”战术与十倍于己之敌周旋。四十五天内，相继取得青化砭、羊马河、蟠龙镇三战三捷；随后在沙家店战役中歼敌6000余人，初步改变西北战场的局势，为转入反攻奠定了基础。

　　毛泽东、周恩来、任弼时率中共中央和人民解放军总部精干机关主动撤离延安后转战陕北，运筹帷幄，指挥全国各战场的作战。党中央机关坚持在陕北巧妙地与敌周旋，极大地鼓舞了解放区军民的战斗意志和胜利信心。由刘少奇、朱德、董必武组成的中央工作委员会，以刘少奇为书记，前往华北进行中央委托的工作。以叶剑英为书记、杨尚昆为后方支队司令员的中央后方委员会，转移到晋西北统筹后方工作。

　　在此期间，东北、热河、冀东、豫北、晋南的解放军开始对国民党军实施局部反攻，歼敌40余万人，收复和解放153座城市。

　　国民党统治集团为了进行内战，大量出卖中国权益，进一步投靠当时拥有世界头等经济实力和军事实力的美国。美国也企图向世界扩张，把中国变成它的势力范围，因而对国民党政府给予多方面援助，包括派军事顾问团、海军陆战队来华等。驻华美军在中国土地上横行霸道，胡作非为，激起中国人民极大的民族义愤。

　　1946年12月24日，美国兵在北平强奸一名中国女大学生，触发了一场声势浩大的抗议驻华美军暴行的运动。根据中共中央指示，各地党组织以“美军退出中国”为中心口号，把斗争引向深入。北平、天津、上海、南京、杭州、重庆、广州、台北等地学生纷纷举行集会、罢课和示威游行，全国共有50万学生参加抗议活动。学生的爱国斗争，得到全国各阶层人民的广泛声援。这场以学生运动为先导的人民运动，很快发展成为党领导的配合武装斗争的反抗国民党独裁统治的第二条战线。党适时地提出在国民党统治区人民争生存斗争的基础上，建立反卖国、反内战、反独裁的广大阵线，使第二条战线的斗争更加广泛、深入地发展起来。

　　全面内战开始以后，国民党统治区的社会经济形势急剧恶化。官僚资本极度膨胀，控制着整个国家的经济命脉，对广大劳动者进行极度压榨，对民族资本大肆兼并，大批民族工商业濒于倒闭。农业经济严重萎缩，农村饥民遍地。公务人员、教职员和学生的生活陷入极端的困境。广大民众在饥饿和死亡线上挣扎。

　　1947年5月，反饥饿反内战运动在全国兴起。5月20日，京沪苏杭地区16所专科以上学校5000余名爱国学生，冲破宪警阻拦，在南京举行“抢救教育危机”联合大游行。学生们高呼“反饥饿”、“反内战”的口号向国民参政会请愿。同一天，北平学生举行反饥饿反内战大游行。上海、天津、重庆、福州、桂林、济南、长沙、昆明等地的爱国学生也通过罢课、游行等方式参加斗争。

　　同五二O学生运动相呼应，国民党统治区其他方面的人民运动风起云涌。1947年，有20多个大中城市的约320万工人罢工。在农村，广大农民反抗抓丁、征粮和征税。2月28日，台湾人民为反抗国民党暴政，举行了武装起义。蒋介石政府内外交困，已处在全民的包围之中。